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Ein internationales Forscherteam hat menschliche Stammzellen in Primatenembryonen injiziert und die chimären Embryonen bis zu 19 Tage im Labor gezüchtet. Dieses Experiment könnte helfen, in Zukunft menschliche Krankheiten besser zu erforschen. Ethisch ist es aber stark umstritten.

Um menschliche Krankheiten zu erforschen oder Medikamente für den Einsatz am Menschen zu testen, greifen Forscher in der Regel auf Tiermodelle zurück. Die Übertragbarkeit ist allerdings in vielen Fällen fragwürdig. Auf der Suche nach zuverlässigen Alternativen beschäftigen sich manche Forschungsteams unter anderem damit, inwieweit sich menschliche Stammzellen in anderen Spezies vermehren können und für weitere Untersuchungen zugänglich sind.

Bislang befindet sich die Chimärenforschung in einem Frühstadium. Seit den 1970er Jahren gibt es Chimären zwischen Nagetieren, insbesondere Mäusen und Ratten. Mit dem Ziel, Spenderorgane zu züchten, gab es Versuche, menschliche Organe in Schweinen wachsen zu lassen. Doch auch abgesehen von ethischen Bedenken ist es bisher nicht gelungen, Chimären zu erstellen, die eine relevante Zahl menschlicher Zellen enthalten.

Chimären als Modellorganismen?

Ein Team um Tao Tan von der Kunming University of Science and Technology in China hat nun erstmals chimäre Embryonen aus Menschen und Affen gezüchtet. „Da wir bestimmte Arten von Experimenten nicht am Menschen durchführen können, ist es wichtig, dass wir bessere Modelle haben, um die menschliche Biologie und Krankheit genauer zu studieren und zu verstehen“, sagt Co-Autor Juan Carlos Izpisua Belmonte vom Salk Institute for Biological Sciences in den USA. „Ein wichtiges Ziel der experimentellen Biologie ist die Entwicklung von Modellsystemen, die es ermöglichen, menschliche Krankheiten unter in vivo Bedingungen zu untersuchen.“

Um die Chimären zu erstellen, kultivierten die Forscher befruchtete Eizellen von Makaken. In die daraus entstandenen Blastozysten injizierten sie nach sechs Tagen menschliche pluripotente Stammzellen. Um die menschlichen Zellen bei weiteren Untersuchungen identifizieren zu können, markierten sie diese mit einem Fluoreszenzprotein. Einen Tag nach der Injektion konnten sie in allen 132 Embryonen menschliche Zellen nachweisen. Aus ethischen Gründen implantierten sie die chimären Embryonen nicht in einen Uterus, sondern ließen sie in der Petrischale weiter heranwachsen. Möglich wurde dies durch eine neu entwickelte Technologie, die es ermöglicht, Affenembryonen längere Zeit – bis zu 20 Tage – außerhalb des Körpers am Leben zu halten.

Zusammenspiel von Menschen- und Affenzellen im Embryo

Im Verlauf der Studie nahm die Überlebensrate der Embryonen stark ab. An Tag zehn lebten noch 103 chimäre Embryonen, an Tag 19 nur noch drei. Zudem entwickelten sich die menschlichen Zellen nur bei einem Teil der Überlebenden weiter. Am neunten Tag nach der Befruchtung fanden die Forscher menschliche Zellen in rund der Hälfte der Embryonen, an Tag 13 bei ungefähr jedem dritten. Im Vergleich zu nicht-chimären Kontrollembryonen, die auf die gleiche Weise gezüchtet wurden, entwickelten sich die Chimären etwas langsamer. Zudem beobachteten die Forscher, dass die menschlichen Zellen dazu tendierten, eigene Gruppen innerhalb des Organismus zu formen und sich von den Affenzellen zu separieren.

„In der Vergangenheit litt die Erzeugung von Mensch-Tier-Chimären unter der geringen Effizienz und Integration von menschlichen Zellen in die Wirtsspezies“, sagt Izpisua Belmonte. Wahrscheinlich sind Versuche, Chimären aus Mensch und Maus oder Mensch und Schwein zu züchten, daran gescheitert, dass die Spezies evolutionär zu weit auseinander liegen und die Zellen in den chimären Embryonen daher einen zu unterschiedlichen Entwicklungsrhythmus haben. Der aktuelle Versuch mit Menschen und Makaken war der bislang mit Abstand erfolgreichste. „Die Erzeugung einer Chimäre zwischen einem Menschen und einem nicht-menschlichen Primaten, einer Spezies, die mit dem Menschen entlang der evolutionären Zeitlinie näher verwandt ist als alle bisher verwendeten Spezies, ermöglicht uns einen besseren Einblick, inwieweit es evolutionär bedingte Barrieren für die Erzeugung von Chimären gibt und ob es Mittel gibt, mit denen wir diese überwinden können“, so Izpisua Belmonte.

Ethischer Diskurs erforderlich

Um solche möglichen evolutionären Barrieren zu identifizieren, analysierten und verglichen die Forscher das Transkriptom der Menschen- und Affenzellen in den Chimären. Dieses gibt Aufschluss darüber, welche Gene in den Zellen aktiv sind. Zusätzlich untersuchten sie die Kommunikation zwischen den Zellen. „Mit diesen Analysen identifizierten wir mehrere Kommunikationswege, die in den chimären Zellen entweder neu waren oder verstärkt wurden“, erklärt Izpisua Belmonte.

„Wenn wir verstehen, welche Wege an der Kommunikation der chimären Zellen beteiligt sind, können wir diese Kommunikation möglicherweise verbessern und die Effizienz des Chimärismus in einer Wirtsspezies erhöhen, die evolutionär weiter vom Menschen entfernt ist.“ Sollte das gelingen, bestünde in Zukunft womöglich tatsächlich die Option, menschliche Organe in Schweinen zu züchten und für Transplantationen zur Verfügung zu stellen.

Abgesehen von den wissenschaftlichen Hürden auf diesem Weg spielen bei allen Forschungen zu Mensch-Tier-Chimären auch ethische Abwägungen eine große Rolle. In einem Kommentar zur Studie, der ebenfalls in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, weisen Henry Greenly von der Stanford University und Nita Farahany von der Duke University in Durham darauf hin, dass der öffentliche Diskurs entscheidend ist.

„Die Öffentlichkeit mit unerwarteten und oft beunruhigenden Forschungsergebnissen zu überraschen, kann schwerwiegende Folgen für diese Forschung und diese Forscher haben, aber auch für das öffentliche Vertrauen in die Wissenschaft im Allgemeinen“, schreiben sie. Noch komplizierter würde es, wenn die Embryonen anders als in diesem Experiment in einen Uterus implantiert würden und die Möglichkeit hätten heranzuwachsen.

Das sei zwar – zumindest in Bezug auf Primaten – derzeit kein Forschungsziel, und es sei unklar, inwieweit es überhaupt möglich wäre. „Und doch sind solche zukünftigen Experimente jetzt zumindest plausibel“, so Greenly und Farahany. „Wir müssen anfangen, über diese Möglichkeit nachzudenken.“

Quelle: Tao Tan (Kunming University of Science and Technology, Yunnan, China) et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2021.03.020